A technológia mellett a glikozidok szintézise mindig is érdeklődésre tartott számot a tudomány számára, mivel ez egy nagyon gyakori reakció a természetben. Schmidt, Toshima és Tatsuta legújabb tanulmányai, valamint az azokban idézett számos hivatkozás a szintetikus lehetőségek széles skálájáról számol be.
A glikozidok szintézise során egy többféle cukrot tartalmazó komponenst nukleofilekkel, például alkoholokkal, szénhidrátokkal vagy fehérjékkel kombinálnak. Ha egy szénhidrát egyik hidroxilcsoportjával szelektív reakcióra van szükség, akkor az első lépésben minden más funkciót meg kell védeni. Elvileg az enzimes vagy mikrobiális folyamatok szelektivitásuk miatt helyettesíthetik az összetett kémiai védelmi és védőcsoport-eltávolítási lépéseket, hogy szelektíven eltávolítsák a glikozidok régióit. Az alkil-glikozidok hosszú története miatt azonban az enzimek alkalmazását a glikozidok szintézisében nem vizsgálták és nem alkalmazták széles körben.
A megfelelő enzimrendszerek kapacitása és a magas termelési költségek miatt az alkil-poliglikozidok enzimes szintézise nem áll készen az ipari szintre való emelésre, ezért a kémiai módszereket részesítik előnyben.
1870-ben MA Colley beszámolt az „acetoklórhidróz” (1, 2. ábra) szintéziséről dextróz (glükóz) és acetil-klorid reakciójával, ami végül a glikozidszintézis történetéhez vezetett.

A tetra-0-acetil-glükopiranozil-halogenideket (acetohalogénglükózokat) később hasznos intermediereknek találták a tiszta alkil-glükozidok sztereoszelektív szintéziséhez. 1879-ben Arthur Michaelnek sikerült Colley intermedierjeiből és fenolátokból határozott, kristályosítható aril-glikozidokat előállítania. (Aro-, 2. ábra).
1901-ben Michael szintézise széles szénhidrát- és hidroxilcsoportos aglikonválasztékot eredményezett, amikor W. Koenigs és E. Knorr bemutatták a továbbfejlesztett sztereoszelektív glikozilációs eljárásukat (3. ábra). A reakció SN2 szubsztitúciót foglal magában az anomer szénatomon, és sztereoszelektíven, a konfiguráció inverziójával megy végbe, például az aceobrómglükóz köztitermék 3 β-anomerjéből α-glükozidot 4 eredményezve. A Koenigs-Knorr szintézis ezüst- vagy higanypromotorok jelenlétében megy végbe.

1893-ban Emil Fischer alapvetően eltérő megközelítést javasolt az alkil-glükozidok szintézisére. Ez a folyamat ma „Fischer-glikozidációként” ismert, és a glükózok savkatalizált reakcióját foglalja magában alkoholokkal. Minden történelmi beszámolónak tartalmaznia kell azonban A. Gautier első, 1874-ben közzétett kísérletét is, amelyben dextrózt vízmentes etanollal alakított át sósav jelenlétében. A félrevezető elemanalízis miatt Gautier azt hitte, hogy „diglükózt” kapott. Fischer később bebizonyította, hogy Gautier „diglükóza” valójában főként etil-glükozid volt (4. ábra).

Fischer helyesen határozta meg az etil-glükozid szerkezetét, amint az a javasolt történeti furanozidos képletből is látható. Valójában a Fischer-glikozidációs termékek összetett, többnyire egyensúlyi keverékek α/β-anomerek és piranozid/furanozid izomerek, amelyek véletlenszerűen kapcsolódó glikozid oligomereket is tartalmaznak.
Ennek megfelelően az egyes molekuláris részecskéket nem könnyű izolálni a Fischer-reakcióelegyekből, ami a múltban komoly problémát jelentett. A szintézismódszer némi fejlesztése után Fischer később a Koenigs-Knorr szintézist alkalmazta vizsgálataihoz. Ezzel az eljárással E. Fischer és B. Helferich elsőként számoltak be felületaktív tulajdonságokkal rendelkező hosszú szénláncú alkil-glükozid szintéziséről 1911-ben.
Fischer már 1893-ban helyesen felismerte az alkil-glikozidok lényeges tulajdonságait, például a nagyfokú oxidációs és hidrolízis-stabilitásukat, különösen erősen lúgos közegben. Mindkét tulajdonság értékes az alkil-poliglikozidok számára felületaktív anyagokként való alkalmazásban.
A glikozilációs reakcióval kapcsolatos kutatások még folyamatban vannak, és a közelmúltban számos érdekes utat fejlesztettek ki a glikozidok előállítására. A glikozidok szintézisének néhány eljárását az 5. ábra foglalja össze.
Általánosságban elmondható, hogy a kémiai glikozilációs folyamatok két csoportra oszthatók, amelyek komplex oligomer egyensúlyokhoz vezetnek a savkatalizált glikozilcsere során.

Megfelelően aktivált szénhidrát szubsztrátokon lejátszódó reakciók (Fischer-glikozidos reakciók és hidrogén-fluorid (HF) reakciók védtelen szénhidrát molekulákkal) és kinetikával szabályozott, irreverzibilis és főként sztereotaxikus szubsztitúciós reakciók. Egy második típusú eljárás egyedi részecskék képződéséhez vezethet, nem pedig komplex reakcióelegyekhez, különösen konzervációs csoporttechnikákkal kombinálva. A szénhidrátok csoportokat hagyhatnak az ektopikus szénatomon, például halogénatomokat, szulfonileket vagy triklór-acetimidát-csoportokat, vagy bázisokkal aktiválódhatnak a triflát-észterekké való átalakulás előtt.
A hidrogén-fluoridban vagy hidrogén-fluorid és piridin keverékeiben (piridinium-poli[hidrogén-fluorid]) történő glikozilezések esetében a glikozil-fluoridok in situ képződnek, és simán glikozidokká alakulnak, például alkoholokkal. A hidrogén-fluorid erősen aktiváló, nem lebontó reakcióközegnek bizonyult; egyensúlyi autokondenzációt (oligomerizációt) figyeltek meg, hasonlóan a Fischer-folyamathoz, bár a reakciómechanizmus valószínűleg eltér.
A kémiailag tiszta alkil-glikozidok csak nagyon speciális alkalmazásokhoz alkalmasak. Például az alkil-glikozidokat sikeresen alkalmazták biokémiai kutatásokban membránfehérjék kristályosítására, mint például a porin és a bakteriorodopszin háromdimenziós kristályosítása oktil-β-D-glükopiranozid jelenlétében (ezen a munkán alapuló további kísérletek vezettek Deisenhofer, Huber és Michel 1988-as kémiai Nobel-díjához).
Az alkil-poliglikozidok fejlesztése során sztereoszelektív módszereket alkalmaztak laboratóriumi méretekben különféle modellanyagok szintézisére és fizikai-kémiai tulajdonságaik vizsgálatára. Összetettségük, a köztitermékek instabilitása, valamint a folyamatban keletkező hulladékok mennyisége és kritikus jellege miatt a Koenigs-Knorr típusú szintézisek és más védőcsoportos technikák jelentős technikai és gazdasági problémákat okoznának. A Fischer-típusú eljárások viszonylag kevésbé bonyolultak és könnyebben megvalósíthatók kereskedelmi méretekben, és ennek megfelelően az alkil-poliglikozidok nagymértékű előállításának előnyben részesített módszerei.